Leonard Hofstadter : Personnage central de la série, Leonard est d'un naturel plus calme et sociable que celui de ses amis. Il est le premier à établir le contact avec Penny et l'inclut petit à petit dans leur vie, jusqu'alors plutôt isolée et "allergique" à la nouveauté. Il est doté d'un QI de 173 (dans le premier épisode, il révèle que la somme des QI de lui et Sheldon font 360, et plus tard on apprend que Sheldon a un QI de 187). Dès le premier épisode, il espère avoir une relation avec Penny - « Nos enfants seront beaux et intelligents » - , immédiatement douché par Sheldon qui ajoute « ainsi qu'imaginaires ». On apprend également qu'il fait depuis son enfance du violoncelle : « Mes parents ont dû penser que de m'avoir fait sauter des classes ne m'avait pas assez apporté de raclées ».
Sheldon Cooper : C’est le meilleur ami et colocataire de Leonard. Il est supposé d'une intelligence supérieure à celle de ses amis : il est ainsi entré à l'université à l'âge de 11 ans et à obtenu son Doctorat à 16 ans (il en a d'ailleurs obtenu un deuxième). Il est asperger, c'est à dire affecté de troubles obsessionnels compulsifs majoritairement en rapport avec l'ordre et le rangement. Il doit par exemple s'asseoir à la même place, à la même heure tous les jours. Il n'a que de vagues notions dans ce qui est de la manière de communiquer avec un autre être humain, n'arrive pas à comprendre pourquoi une conversation débute généralement par "bonjour, comment ça va ?" et prend la question "Comment je dois me sentir, maintenant?" au premier degré en proposant des réponses: "Fatigué? Affamé?". Il est en concurrence permanente avec Leslie Winkle, collègue de travail qui le maltraite et contre qui il a beaucoup de mal à se défendre. Il possède un QI de 187, ce qui le place parmi les personnes les plus intelligentes de la planète.
Penny Tinkerbell : La nouvelle voisine de Leonard et Sheldon est une américaine moyenne, originaire du Nebraska. Elle travaille comme serveuse dans la chaîne de restauration rapide The Cheesecake Factory et désire devenir actrice. Elle a déménagé après sa séparation avec son ex-petit ami de quatre ans, Kurt. Elle devient de plus en plus proche de ses voisins au fur et à mesure des épisodes. Bien qu'elle sache que Leonard et Sheldon sont des geeks, elle va les aider à mieux comprendre le comportement social des autres gens, qui échappe à Sheldon.
Howard Wolowitz : Wolowitz est ingénieur au Département de Physique Appliquée de Caltech. Il est obsédé par les femmes et le sexe. Très optimiste, il pense être un excellent séducteur. Il connaît, ou du moins prétend connaître, au moins sept langues : l'anglais, le français, le mandarin, le russe, l'arabe, le persan et le klingon. Il vient régulièrement chez Leonard et Sheldon, le plus souvent accompagné de Rajesh. Il est également allergique aux cacahuètes, ce qui a pour effet de faire gonfler son visage de manière significative. Contrairement à ses amis, il ne possède pas de doctorat mais un simple master.
Rajesh Koothrappali : Raj est le plus effacé du groupe d'amis. À l'issue de la première saison, on ne sait que peu de choses sur lui. Il est d'origine indienne et est incapable de s'adresser à une femme ou de parler en sa présence autrement qu'en chuchotant à l'oreille de ses amis, sauf lorsqu'il a bu ou lorsqu'il est sous l'influence de puissants neuroleptiques qui lui confèrent alors une attitude de séducteur charismatique et accrocheur.
